三迭纪T19或将成世界第二款3D打印药物
3D打印在三维空间重塑药品“灵魂”
传统制药技术不具备良好的微观精确控制与空间精准调控能力，药物和辅料在产品中的分布几乎完全通过混合或包衣来控制，难以设计复杂的剂型。而3D打印技术的出现，用数字化设计，为药物速释制剂、改良型制剂以及复方制剂的开发提供了新思路。
孙敏捷
中国药科大学药学院博导、教授
3D打印牙齿、3D打印骨关节、3D打印心脏模型……自3D打印技术进入医疗领域，这项技术已为人类带来诸多惊喜。不久的将来，3D打印药物或许也将走进我们的生活。1月24日，记者从南京三迭纪医药科技有限公司（以下简称三迭纪）获悉，该公司首个3D打印药物产品T19已向美国食品和药物管理局（FDA）提交新药临床试验申请。
在三维空间让药物释放更精准
3D打印又称“增材制造”，是一种通过特定数字设计，将材料分层沉积构建成型的工艺。1986年美国加利福尼亚大学的查克·赫尔教授发明了第一台3D打印机，随后从20世纪90年代起，很多科研机构都开始研究如何将3D打印技术应用于药物制剂领域，但研究进展缓慢。
2015年7月，美国一家制药公司研发出的3D打印全球首款抗癫痫药物左乙拉西坦速溶片，获得美国FDA批准上市。
如今，三迭纪公司研发的3D打印药物产品向FDA递交新药临床试验申请，如获批准，这将是FDA通过的全球第二款3D打印药物。
“T19是一款针对类风湿性关节炎的药物。设计的目标是患者在睡前服用T19，血液中的药物浓度会在疾病症状最严重的早晨达到高峰，并维持一定的血药浓度，以取得最佳的药物治疗效果。”三迭纪创新中心经理郑愉博士告诉科技日报记者，想达到这种效果，需要通过设计药片的三维结构，让药物成分在特定的时间精准释放。
如何让药物在恰当的时机发挥药效，这取决于药物的起始释放时间和释放速率。“起始释放时间可通过调整包覆在药芯外的可溶蚀材料的厚度来控制，而药物的释药速率则可通过改变药芯的几何形状和暴露面积来调节。比如高血压、关节炎等病症，早晨是症状最严重的时期，我们就控制药片的结构，让药物释放后达峰的时间，刚好与发病高峰期吻合。另外，通过一个药片里多个独立腔室的设计，我们可以将不同的释药方式灵活组合，也可以实现复方。”郑愉说，不同的结构设计，可以让药物快速起效并持续发挥作用，提高药物疗效或降低副作用，也可以让患者服药变得更便利，例如原本一天吃3次的药，就可能减少为一天一次。
降低创新药研发成本
将肉眼看不到的各种药物成分变成“听指挥”的精灵指哪打哪，幕后的“魔法师”就是3D打印技术，而“热熔挤出沉积”（以下简称MED）是三迭纪3D打印技术的核心。
“简单地说，就是将粉末状的原料药和高分子辅药混匀并软化或熔化成可流动的半固体，通过对温度和压力的准确控制，从喷嘴高精密挤出，成为可准确定量的半固体药丝。计算机控制打印平台的三维运动，将挤出的药丝逐层堆积，形成预先设计好的具有内部三维结构的药。”郑愉说，MED 打印机包含多个打印站，每个打印站负责打印药片结构中的一个组分，通过多个打印站的协同配合实现多材料打印，生产出具有特定内部结构的药片。
“从进料到打印成型平均耗时2—6分钟，日产能可达3万片。每个打印站含有多个打印头，目前已经建立了含有32个打印头的打印站。”郑愉说，他们还设计了数据采集与监视控制系统，可以在原材料的进料、混匀、3D打印和包装全过程中，监测药片的尺寸、结构、重量和含药均匀度，对关键工艺参数、中间体和最终产品进行全过程的实时监测和生产反馈控制。
简洁又灵活的生产工艺，也让降低新药研发成本成为可能。郑愉说，对于部分制药企业来说，大成本的投入，往往未必能获得想要的候选药物。而3D打印技术，可以在创新药的研发早期，快速开发小批量的具有不同释药机理的处方，有助于探索创新药的作用机理并快速筛选出最有效的剂型。
郑愉介绍，目前默克、阿斯利康、默沙东等国际制药巨头，都在尝试用3D打印技术进行新药研发。
全新的药物剂型结构和制备方法，也给药品的知识产权保护带来了机遇。郑愉表示，在原研药的专利保护失效前，可以通过3D打印技术改进制剂工艺，迭代新的剂型，提高药物产品的疗效、降低副作用，从而延长药物产品的生命周期，在药物专利过期后仍享有市场优势。
数字化设计为药物开发提供新思路
“传统制药技术不具备良好的微观精确控制与空间精准调控能力，药物和辅料在产品中的分布几乎完全通过混合或包衣来控制，难以设计复杂的剂型。而3D打印技术的出现，用数字化设计，为药物速释制剂、改良型制剂以及复方制剂的开发提供了新思路。”中国药科大学药学院博导、教授孙敏捷说，3D打印在制药行业的应用，提高了该行业加工流程的灵活性。
“传统的药物加工，要先将粉末制成颗粒再压片。这一过程涉及很多机器、生产线，一条生产线往往几万元，一旦形成了固定的工艺流程，再更换设备，成本很高。但3D打印可以更换模块和程序，原则上每一片药都可以不同。”郑愉说。
3D打印技术适合打印哪些药物？在郑愉看来，“那些需要程序化地控制药性释放，以达到更好疗效的药物更适合3D打印。”
而在孙敏捷看来，需要个性化给药以及对成本不敏感的药物，也比较适合3D打印。
MED技术仅是3D打印药物技术的冰山一角。目前，应用于制药行业的3D打印技术还有黏结剂喷射技术、立体光固化成型技术等。但由于制备方法的特殊性，原材料、过程参数、知识产权等领域还面临技术挑战。
孙敏捷告诉科技日报记者，就材料而言，目前应用于药物制剂的3D打印材料多为聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、聚己内酯、聚乙二醇等经过FDA批准用于临床的材料，但这不能充分满足制剂设计需求，需要通过对材料改性或开发新型材料才能更好地实现个性化要求。
“另外不同技术原理的3D打印机对材料的要求也不同，例如熔融沉积技术需要使用热塑性聚合物挤压的形式制造产品，而立体光固化成型技术的打印材料仅限定于光敏聚合物。”孙敏捷说。
药物3D打印时代，如何确保原研药的知识产权也是孙敏捷关心的焦点。“原研药在专利保护期过后，利用3D打印药物可以对原研药进行快速仿制，但目前3D打印技术专利被大公司垄断，层出不穷的3D打印创新发明，是否会让药物知识产权的保护变得更加困难和复杂？”
不过，在郑愉看来，3D打印药物是制药行业未来的发展方向之一。他说：“从整个3D打印药物行业来看，可实现规模化量产的3D打印药物技术依旧是最值得期待的突破。近几年默克和阿斯利康等跨国药企也纷纷开始与3D打印设备公司及高校合作，探索使用3D打印技术制备临床试验药物样品及进一步商业化大生产的可行性。”
“目前来看，短期内，3D打印技术要想完全取代传统制药技术是不可能的，但3D打印技术在工业药剂领域的应用有效地推动了给药系统的发展，必将成为未来研究的重要推力。”孙敏捷说。
